創(chuàng)新藥系列報(bào)告：肺癌專題報(bào)告之靶向治療篇

　　肺癌發(fā)病率和死亡率均居首位。根據(jù)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒統(tǒng)計(jì)2018 年城市居民主要疾病死亡率及構(gòu)成，惡性腫瘤死亡率達(dá)163.18/10 萬，占居民全部死因的25.98%，惡性腫瘤已經(jīng)成為威脅國(guó)人健康的第一大疾病。全國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)常見的惡性腫瘤為肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌和女性乳腺癌等，前10 位發(fā)病約占全部惡性腫瘤新發(fā)病例的76.70%。肺癌、肝癌、胃癌、食管癌和結(jié)直腸癌等是主要的腫瘤死因，前10 位死亡約占全部惡性腫瘤死亡病例的83.00%。肺癌不論發(fā)病率還是死亡率都居首位，2015年我國(guó)新發(fā)肺癌病例約為78.7 萬例，發(fā)病率為57.26/10 萬，因肺癌死亡人數(shù)約63.1 萬例，死亡率為45.87/10 萬。

    靶向治療等新療法為晚期肺癌患者帶來希望。根據(jù)組織形態(tài)學(xué)肺癌初步分為兩種類型：小細(xì)胞肺癌（SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），非小細(xì)胞肺癌約占80%-85%。TNM 分期是醫(yī)生治療肺癌的常用分期方法，不同分期的肺癌患者對(duì)應(yīng)不同的治療方案。對(duì)于早期肺癌患者，通過手術(shù)切除患者肺部腫瘤能夠有效緩解患者的病情，治愈率較高，但是往往很多患者確診時(shí)癌癥已進(jìn)入晚期階段，腫瘤開始向全身擴(kuò)散，這時(shí)已經(jīng)不太適合手術(shù)切除，而傳統(tǒng)的放療化療對(duì)人體損傷極大，且晚期肺癌患者放化療后預(yù)后較差，5 年生存率在15%-16%。靶向治療等新的治療方法的出現(xiàn)，給晚期肺癌患者帶來新的希望。

    腫瘤病理學(xué)分型從組織學(xué)分型進(jìn)展到分子分型。隨著靶向治療及免疫治療的出現(xiàn)，癌癥診療進(jìn)入全新時(shí)期，腫瘤的病理學(xué)分型也從之前的組織學(xué)分型進(jìn)展到分子分型。研究發(fā)現(xiàn)了一些由突變、易位或擴(kuò)增而活化的新的驅(qū)動(dòng)基因，這些基因的突變或表達(dá)異常是腫瘤發(fā)生的重要原因。根據(jù)NCCN 和CSCO 等指南推薦，目前肺癌靶向用藥相關(guān)基因主要有9 個(gè)：EGFR、KRAS、HER2、ALK、ROS1、MET、BRAF、RET 和NTRK。上述靶點(diǎn)主要針對(duì)非小細(xì)胞肺癌，小細(xì)胞肺癌是一種非常難治的亞型，暫無專門的靶向藥可用，近幾年P(guān)D-1 的上市則為小細(xì)胞肺癌患者帶來曙光。

    驅(qū)動(dòng)基因指導(dǎo)下的靶向治療。EGFR、ALK、ROS1 是目前NSCLC 最主要的驅(qū)動(dòng)基因，這三個(gè)驅(qū)動(dòng)基因占到NSCLC 接近40%的比例，特別是EGFR 突變就達(dá)到30%，針對(duì)這三種驅(qū)動(dòng)基因都有效果較好的對(duì)應(yīng)靶向藥物，可以說EGFR、ALK、ROS1 是目前國(guó)內(nèi)最具臨床價(jià)值的靶點(diǎn)。KRAS突變占比約15%-25%，但目前仍沒有直接針對(duì)KRAS 這一靶點(diǎn)的藥物。對(duì)于其它罕見基因突變，BRAF、NTRK 等都有專門的靶向藥物上市，而針對(duì)Met、RET、HER2 的特異性抑制劑目前仍處于臨床研究階段。

    　　EGFR： EGFR 基因是非小細(xì)胞肺癌中最常見的驅(qū)動(dòng)基因之一，中國(guó)等亞洲國(guó)家EGFR 突變概率達(dá)到接近30%，腺癌更高達(dá)60%左右。

    　　Gefitinib 是首個(gè)被FDA 批準(zhǔn)用于晚期NSCLC 的分子靶向藥物，在一項(xiàng)被稱為IPASS 的研究中心，gefitinib 在晚期EGFR 突變陽性的肺腺癌患者的一線治療中明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)的雙重化療，可以說IPASS 研究開啟了肺癌靶向治療的大門。盡管以gefitinib 為代表的第一代EGFR 靶向藥物顯示出優(yōu)越的療效，耐藥的出現(xiàn)仍不可避免，由此逐步開發(fā)出第二、三代EGFR 抑制劑，osimertinib 作為第三代抑制劑的代表，是目前臨床上最成熟的藥物，被批準(zhǔn)用于EGFR T790M 突變陽性的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，它對(duì)EGFR 突變（包括18,19,21 突變）和T790M耐藥突變都有更好的效果，對(duì)腦轉(zhuǎn)移的療效也優(yōu)于其他的EGFR-TKI。

    ALK：ALK 在NSCLC 中的突變率只有3.3%-6.1%，多見于年輕、不吸煙或少量吸煙、腺癌患者。在NSCLC 中EML4-ALK 是ALK 融合基因中最為常見的融合類型。ALK 融合基因抑制劑由于耐藥性較少，患者整體治療效果好，因此也被稱為NSCLC 中的鉆石突變。Crizotinib作為第一代ALK 抑制劑已成為ALK 融合基因陽性晚期NSCLC 的一線標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，第二代ALK 抑制劑alectinib 作為一線治療藥物較crizotinib PFS 顯著延長(zhǎng)。二線治療中brigatinib 療效較佳，mPFS 最長(zhǎng)達(dá)到16.7 個(gè)月。第三代抑制劑Lorlatinib 是于2018 年11 月被FDA批準(zhǔn)上市，lorlatinib 被可以被用來抑制對(duì)其它ALK 抑制劑產(chǎn)生耐藥性的腫瘤突變，并能穿透血腦屏障，在最新臨床研究中表現(xiàn)出較好的療效。

    ROS1：ROS1 融合基因在NSCLC 的突變率只有1-2%，但在EGFR、KRAS、ALK 陰性的患者中突變率提高到5.7%。ROS1 陽性與ALK陽性的NSCLC 有著相似的臨床特征，即年輕、從不吸煙且為高惡性度的肺腺癌患者。研究表明除alectinib 外，其它ALK 抑制劑均能有效控制ROS1 陽性患者的病情。ALK 抑制劑crizotinib 在治療ROS1 陽性的NSCLC 中有著明顯的效果，因此crizotinib 也被用于ROS1 重排的NSCLC 患者。針對(duì)在未經(jīng)TKI 治療的ROS1 陽性患者的長(zhǎng)期獲益上，其它TKI 抑制劑很難撼動(dòng)crizotinib 的地位。在針對(duì)crizotinib 的耐藥上，ceritinib 和brigatinib 兩者涵蓋的突變位點(diǎn)幾乎一致，理論上都可以阻斷L2026M，但對(duì)G2032R、D2033N、L1951R 或S1986Y/F 等突變無效。Lorlatinib 的覆蓋突變數(shù)量較為廣泛，對(duì)野生型、D2033N、S1986F、L1951R 型突變的抑制效果較好，但對(duì)G2032R 無效。G2032R作為ROS1 的常見突變， 目前根據(jù)最新臨床數(shù)據(jù)顯示， 只有repotrectinib 和cabozantinib 的效果比較明顯。

    　　Met：Met14 外顯子突變作為肺癌的原發(fā)驅(qū)動(dòng)基因，在肺癌中的發(fā)生率大約3%；Met 擴(kuò)增是其他驅(qū)動(dòng)基因的獲得性耐藥機(jī)制之一。關(guān)于Met 抑制劑的開發(fā)，過去進(jìn)展相對(duì)較慢，而且在大分子抗體藥物的嘗試多以失敗告終，目前最有希望的領(lǐng)域集中在小分子藥物。2017 年以來，savolitiinib、crizotinib、capmatinib、tepotinib 相繼被FDA 授予突破性療法認(rèn)證，用于Met exon14 突變的非小細(xì)胞肺癌患者。

    RET：RET 融合基因在NSCLC 患者的發(fā)生率約為1%-2%，常見的融合類型有KIF5B 和CCDC6。目前針對(duì)RET 融合的靶向藥物，均為多激酶抑制劑，例如cabozantinib、candetanib、lenvatinib、ponatinib、sunitinib、alectinib、sorafenib 等。但多激酶抑制劑的治療效果不甚理想，分析原因可能是由于多激酶抑制劑帶來的脫靶效應(yīng)等等，亟待尋找特異性的RET 抑制劑，目前進(jìn)展較快的特異性RET 抑制劑有RXDX-105、LOXO-292、BLU-667，其中BLU667、LOXO-292 由于出色的臨床數(shù)據(jù)獲得FDA 突破性療法認(rèn)證。

    BRAF：BRAF 基因突變?cè)贜SCLC 突變發(fā)生率為1%-4%，多見于女性、腺癌患者。Vemurafenib 和dabrafenib 都是針對(duì)BRAF 基因突變的特異性抑制劑，其中dabrafenib+trametinib 被NCCN 推薦用于BRAFV600E 突變的NSCLC 患者的一線治療方案。

    HER2：HER2 突變?cè)贜SCLC 患者中的發(fā)生率約為2%-4%，多見于女性、非吸煙、腺癌患者。目前針對(duì)HER2 的靶向藥物多為多靶點(diǎn)抑制劑，例如afatinib、dacomitinib 等小分子抑制劑，以及trastuzumab等單克隆抗體，但大都療效欠佳，臨床有效率偏低，T-DM1、吡咯替尼、poziotinib 是未來有希望成為NSCLC 患者HER2 突變的首選靶向藥物。

    NTRK：肺癌中NTRK 融合的發(fā)生率較低，只占0.1%左右，但NTRK融合在其它很多癌癥中都有發(fā)現(xiàn)，特別是在一些罕見癌癥中，個(gè)別NTRK 基因融合的發(fā)生率可達(dá)90%以上。2018 年11 月27 日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)泛癌種靶向藥larotrectinib 上市，用于治療攜帶NTRK 基因融合的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的成人和兒童患者，這是一款針對(duì)特異性基因突變而不是特定癌癥的藥物。第一代NTRK 抑制劑larotrectinib 治療一段時(shí)間后也會(huì)出現(xiàn)耐藥，常見的耐藥突變是NTRK1G595R 及 NTRK1 G667S 突變。LOXO-195 是第二代NTRK 靶向藥，可以抑制部分NTRK 耐藥突變，目前處于I-II 期臨床試驗(yàn)階段。

    KRAS：相比于EGFR、ALK 突變常見于不吸煙的肺癌患者，KRAS突變常見于吸煙患者。在15%-25%的NSCLC 中發(fā)現(xiàn)KRAS 突變，其中白人比亞洲人突變率更高，分別為25%-50%和5%-15%。由于KRAS 蛋白表面沒有適于小分子抑制劑結(jié)合的口袋，新藥開發(fā)難度較大，因此目前仍沒有直接針對(duì)KRAS 這一靶點(diǎn)的藥物，目前的治療策略主要是抑制KRAS 的下游通路等。2019 年ASCO 年會(huì)安進(jìn)的KRASG12C 抑制劑公布最新臨床結(jié)果，由此成為首款進(jìn)入臨床階段的KRASG12C 抑制劑，在其I 期臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出不錯(cuò)的效果。

    抗血管生成藥物治療。證據(jù)顯示新生血管生成在多種實(shí)體瘤的生長(zhǎng)、增殖和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮關(guān)鍵作用。而抗血管生成藥物可作用于腫瘤微環(huán)境，使現(xiàn)有腫瘤血管退化同時(shí)抑制腫瘤新生血管的生成，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。當(dāng)前NSCLC 的抗血管生成治療藥物主要包括三類：靶向VEGFR-血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體的單分子單克隆抗體（貝伐珠單抗）、靶點(diǎn)包括VEGFR 的多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑（安羅替尼）、重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）。抗血管生成藥物單用療效有限，聯(lián)合化療、靶向治療或免疫治療可更好地發(fā)揮其抗腫瘤作用。